三鹿婴幼儿奶粉的肾结石宝贝事件是近社会关注的热点问题，目前卫生部已确认该事件的发生与奶粉中混入一种名为三聚氰胺的有机物有关，一时间，三聚氰胺天下皆知。

    三聚氰胺简介

    三聚氰胺由德国化学家Justus von Liebig于1834年首次合成，分子式为C3N3(NH2)3，分子量126.12，又称2 ，4 ，6- 三氨基-1，3，5-三嗪，俗称密胺，为白色单斜棱晶，熔点354℃，相对密度1.57g/cm3，微溶于水和热乙醇。三聚氰胺呈弱碱性（pKa=8），可与多种酸反应生成三聚氰胺盐，遇强酸或强碱水溶液水解，胺基逐步被羟基取代，终生成三聚氰酸。

    三聚氰胺是一种重要且常见的有机化工中间体，可与醛缩合来制作三聚氰胺树脂，进而用于建材、灭火剂、纺织、皮革、造纸等行业。同时，它也可以作为合成药物的中间体或药物载体的原料[1]。但由于其含氮量高达66%，换算成粗蛋白含量为416.27%，在“凯氏定氮法”中可以表现出“高蛋白质含量”的假象，所以成了此次事件中的主角。但三聚氰胺本身既不是药品也不是食品添加剂，仅仅是一种化工原料。

    目前工业上三聚氰胺主要使用尿素法直接在高温高压下制得，技术难度不大，成本较低，反应如下：

    6 (NH2)2CO →C3N3(NH2)3 + 6 NH3 + 3 CO2

    代谢动力学

    成年雄性Fischer 344大鼠研究表明[2]，三聚氰胺在大鼠体内经过个24小时后，约90%以原形形式从尿中排出，血浆消除半衰期约2.7小时，尿中清除半衰期约3小时，二者接近。肾清除率2.5ml/min；放射性分析进一步表明，三聚氰胺在肾和膀胱的分布明显高于血浆，而膀胱的中分布水平高。

    三聚氰胺的毒性

    关于三聚氰胺对人的毒性报道较少，大部分是动物研究的结果。其在大鼠体内中不经被代谢，直接以原形由尿中排出。《精细有机化工原料及中间体手册》显示三聚氰胺为低毒性。而三聚氰胺接树状高分子做为药物载体的体内外研究显示其此时其相对安全[3]。三聚氰胺和三聚氰酸都为低毒性，但两者同时存在时，毒性增加[4]。

    1. 急性毒性

    据报道，三聚氰胺的半数致死量（LD50）小鼠为4550 mg/kg（口服），大鼠为3000 mg/kg （口服），为轻微毒性。但由于三聚氰胺在高温下可能分解产生氰化物（较强毒性），故三聚氰胺及其制成的产品应避免高温。

    2 长期毒性

    动物长期摄入三聚氰胺会造成泌尿系统损害，引起膀胱及肾的结石，并可进一步引起移行细胞增生进而诱发膀胱。同时，有研究显示摄入同样剂量浓度的三聚氰胺，刚断奶的大鼠结石发生率明显高于成年大鼠，且前者发生结石与摄入量有明显的量效关系，当三聚氰胺在泌尿道中成过饱和时，更易发生结石[5]。这与这次事件中主要对象为婴儿为相似，表明婴儿对三聚氰胺的敏感性明显高于成人，推测这可能与婴儿不直接进水及肾功能不及成人有关，且本次涉及的婴儿因主要摄入含三聚氰胺的奶粉而营养状况欠佳情况也有一定的关系。

    Melnick RL[6]等连续13周、103周给予F344大鼠和B6C3F1小鼠三聚氰胺的亚慢性和慢性毒性研究表明，等剂量下雄性动物比雌性动物更易出现尿路结石，但研究结束时并未观察到膀胱肿瘤发生。

    而Okumura M等[7]连续36周给予F344雄性大鼠含三聚氰胺饲料，结果显示：给予1%、3%三聚氰胺组中膀胱的发生率为分别为5%和79%；乳突状瘤的发生率为5%和63%；结石发生率分别为70%和100%。以上显示三聚氰胺可能诱发F344大鼠膀胱，而这很可能是继发于结石而产生。

    目前认为三聚氰胺诱发的结石形成可能归于其弱碱性及微溶水的性质，在泌尿系容易析出结晶（在雄性动物更为明显），进而形成三聚氰胺晶体和尿酸（1：1）为主要成份的结石，但具体机制尚未明了。

    另外，兽药及杀虫剂——环丙马秦可在动物体内代谢为三聚氰胺，长期摄入亦可引起慢性毒性，美国农业部下属的食品安全检查服务局以针对此提供了相应的分析方法监测动物组织内三聚氰胺的含量。

    其实我们日常所用的药品中，也有些会在在泌尿系中形成结晶。比如磺胺类药物（其还是很安全的），其主要经肾排泄，容易在肾小管内沉积形成微小的结晶，出现结晶尿，损伤肾小管，严重的会引起少尿或无尿等情况。因此在服药过程中，一般医生会嘱病人大量饮水，尤其是长期用药时，需要定期复查尿常规，一旦有问题应尽快停药。这次三聚氰胺事件中，一些儿科肾病也明确提出了轻症患儿应多饮水，促进结石排出。而卫生部发布的三聚氰胺治疗指导也提到了碱化尿液及补液等治疗措施，都是为了促进结石排出。

参考文献

[1] Neerman MF, Chen HT, Parrish AR, Simanek EE. Reduction of drug toxicity using dendrimers based on melamine. Mol Pharm. 2004. 1(5): 390-3.

[2] Mast RW, Jeffcoat AR, Sadler BM, Kraska RC, Friedman MA. Metabolism, disposition and excretion of [14C]melamine in male Fischer 344 rats. Food Chem Toxicol. 1983. 21(6): 807-10.

[3] Neerman MF, Zhang W, Parrish AR, Simanek EE. In vitro and in vivo evaluation of a melamine dendrimer as a vehicle for drug delivery. Int J Pharm. 2004. 281(1-2): 129-32.

[4] Reimschuessel R, Gieseker CM, Miller RA, et al. Evaluation of the renal effects of experimental feeding of melamine and cyanuric acid to fish and pigs. Am J Vet Res. 2008. 69(9): 1217-28.

[5] Heck HD, Tyl RW. The induction of bladder stones by terephthalic acid, dimethyl terephthalate, and melamine (2,4,6-triamino-s-triazine) and its relevance to risk assessment. Regul Toxicol Pharmacol. 1985. 5(3): 294-313.

[6] Melnick RL, Boorman GA, Haseman JK, Montali RJ, Huff J. Urolithiasis and bladder carcinogenicity of melamine in rodents. Toxicol Appl Pharmacol. 1984. 72(2): 292-303.

[7] Okumura M, Hasegawa R, Shirai T, Ito M, Yamada S, Fukushima S. Relationship between calculus formation and carcinogenesis in the urinary bladder of rats administered the non-genotoxic agents thymine or melamine. Carcinogenesis. 1992. 13(6): 1043-5.